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作者: 金沙贵宾城注册送99 | 来源: http://www.huayinfz.com | 栏目: 99贵宾会注册地址 |    日期:2019-05-03
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  骨肉瘤是青少年最常见的原发恶性骨肿瘤,其起源于成骨间叶细胞,恶性程度极高,男性好发,男女发病率比值为3∶2,早期即可转移,预后很差。多发骨肉瘤是一种相对少见但侵袭性更强的骨肉瘤,最早于1936年由澳大利亚的Silverman报道。定义为患者体内存在两个或者两个以上的骨肉瘤病灶但不伴有肺转移或者内脏转移,也被称为多中心骨肉瘤或者多病灶骨肉瘤。多发骨肉瘤分为两类,最初诊断时发现多病灶即定义为同时型多发骨肉瘤,而在对原发灶有效的初始治疗后患者出现新的病灶则定义为异时型多中心骨肉瘤。由于多发骨肉瘤发病率极低,所以对该疾病的研究相对较少,对其认识以及诊疗方案大都借鉴于单一病灶骨肉瘤研究结果。

  流行病学特征:骨肉瘤为青少年最常见的原发恶性骨肿瘤,其发病率较低,据报道:美国为2500例/年,英国为130~150例/年,瑞典为每年2.8例/100万人;在我国发病率为每年3~4例/100万人,近年来由于医疗技术提高以及全民公益性医疗的发展,其发病率有所升高,主要考虑为检出率增高导致。而多发骨肉瘤仅占全部骨肉瘤的1%~10%,其发病率大约为3~4例/1000万人。自从1936年报道以来,迄今为止见于文献报道的病例大概有300多例,其中国内报道大概30余例。

  临床表现与诊断标准:同单发的骨肉瘤一样,多发骨肉瘤病灶多见于四肢长骨,尤其是股骨远端、胫骨近端以及肱骨近端干骺端等部位,少部分发生于中轴骨与骨盆,预后相对较差。多发骨肉瘤患者一般仅有一个部位(主要病灶)出现疼痛、肿胀等表现,其余的病灶(次要病灶)无症状,主要依靠全身骨扫描检查来判断。患者在无放射物接触史,无佩吉特氏病(Paget’sdisease),无其它骨骼疾病,无骨肿瘤或其它恶性肿瘤的家族史的条件下,诊断多发骨肉瘤必须满足一下标准:(1)核素骨扫描、X线片等影像学检查提示存在骨骼多发病灶;(2)胸部CT检查排除肺转移;(3)多发病灶组织经活检病理确诊均为骨肉瘤,且病理类型类似。根据文献报道,多发骨肉瘤具有病情进展十分迅速、化疗药物不敏感以及预后极差等特点。多发骨肉瘤诊断与治疗需要多学科协作,主要包括:骨与软组织肿瘤科、肿瘤内科、影像科、放疗科、病理科以及核医学科。相关科室有:介入科、血管外科、胸外科等。

  分期与分型:单发骨肉瘤的分期分级常采用Enneking恶性肿瘤分期系统,由于该系统与肿瘤预后相关性较高,被国际保肢协会和美国骨骼肌肉系统肿瘤学会(MSTS)所采纳,所以又被称为MSTS外科分期系统(表1)。然而,根据Enneking恶性肿瘤分期系统,如果视多发骨肉瘤多发病灶为转移导致,则为M1,所有多发骨肉瘤的外科分期均为III期,因此,多发骨肉瘤需要独有的外科分期系统。自多发骨肉瘤报道以来,已经建立有多种分级系统,运用最广泛的是Amstutz系统。Amstutz分型系统根据患者的发病年龄、病灶的组织病理学表现以及多个病灶出现的时间间隔等,将多发成骨肉瘤分为I、II、IIIA、IIIB三类四个亚型。I、II型为同时型多发骨肉瘤,指的是在骨肉瘤确诊后5个月之内,全身多处骨骼内出现骨肉瘤病灶。I型患者年龄<18岁,骨肉瘤细胞分化不良,恶性程度较高。II型患者年龄>18岁,骨肉瘤细胞分化相对较好,恶性程度低。IIIA、IIIB型是异时型多发骨肉瘤。IIIA型是指骨肉瘤确诊后6~24个月全身多处骨骼出现骨肉瘤病灶的患者;IIIB型是指骨肉瘤确诊24个月以后全身多处骨骼出现骨肉瘤病灶的患者。1979年Mahoney等部分修正了Amstutz分型,建议使用A、B、C、D型分别对应I、II、IIIA、IIIB型。两种分型均认为,分型越高预后相对越好。

  多发骨肉瘤的治疗:迄今为止,对多发骨肉瘤的生存率尚缺乏大宗病例报道。一般而言,多发骨肉瘤治疗的原则基本与骨肉瘤相同,即大剂量的化疗联合手术的综合治疗模式。目前,国内外公认的骨肉瘤标准的治疗模式为:“术前新辅助化疗+手术+术后辅助化疗”,近20年化疗药物使用没有任何重大突破,一线化疗药物仍为阿霉素、甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺四种,手术方式发展较快且多种多样,原则为确保安全外科边界的根治切除,肿瘤切除后主要重建方式有:自体骨移植、同种异体骨移植、异体骨人工关节复合重建技术(APC)、瘤段灭活再植术、肿瘤假体置换术等。多发骨肉瘤的发病率低,临床相关研究极少,而且进展较快,临床预后较差。Jaffe等认为,多发骨肉瘤患者一旦诊断应积极地进行以化疗以及手术为主要手段的综合治疗,其中化疗方案仍以顺铂、阿霉素、甲氨蝶呤、异环磷酰胺四种药物为主,手术原则为尽可能将肿瘤病灶彻底清除,Bacci等统计42例多发骨肉瘤患者临床资料,发现经过积极的综合治疗后,其中位生存时间仅有23个月,其中病灶的数目、多发瘤灶的手术数目、原发病灶是否手术等因素影响患者的预后。通过新辅助化疗,一部分多发骨肉瘤患者多发瘤灶能部分缩小甚至消退,所以对新辅助化疗药物的敏感程度直接决定患者手术方案并可以提示预后,顺铂、阿霉素、甲氨蝶呤、异环磷酰胺联合化疗方案是目前对骨肉瘤最有效的新辅助化疗方案之一。99贵宾会注册地址Xiao等利用基因测序的方法对骨肉瘤患者手术或者活检组织进行药物敏感基因检测,结果提示异环磷酰胺对于大多数患者敏感且临床资料提示化疗效果明显,化疗药物敏感基因的检测使得骨肉瘤患者能够真正获益于个体化治疗,而近年来的分子靶向治疗以及免疫治疗成了骨肉瘤研究以及治疗的热点。

  预后:目前,我国骨肉瘤患者的5年存活率已经从未实施新辅助化疗之前的不足20%提升到如今60%以上,外科技术的发展也使得保肢率达到了90%以上,多发骨肉瘤患者的预后以及整体生存率也随着治疗手段的提升而逐步改善。然而根据文献报道,按照Amstutz分级法(I、II型为同时型,III型为异时型)对多发骨肉瘤患者预后进行分析得出,I型患者预后极差,平均生存期大约为6个月左右,早期即会发生肺部转移;II型患者预后差,平均生存期为5~72个月左右,早期即发生肺部转移;III型患者预后一般,平均生存期约为2.5年,99贵宾会注册地址发生肺部转移时间相对较晚(表2)。

  骨肉瘤的发病机制和发病原因尚未被完全阐明。对于多发骨肉瘤的发病机制的研究与探讨一直是一个引人注目的话题,部分学者认为多发骨肉瘤可能是多中心起源的,也有学者认为多发骨肉瘤只是原发病灶发生骨转移而不伴有肺转移或内脏转移。

  多中心起源假说:Jaffe等以及Brandal等通过观察数十例多发骨肉瘤患者,发现有些患者会并发抑癌基因TP53变异的相关肿瘤,而且Iavarone等通过研究骨肉瘤患者肿瘤组织DNA也发现了TP53基因存在突变。这些研究的目的都在说明多发骨肉瘤患者本身存在基因突变的特质,促使了多病灶骨肉瘤的发生,认为多发骨肉瘤为多中心起源的原发性骨肉瘤。

  骨-骨转移学说:然而,多发骨肉瘤临床大多表现为:存在一个主要病灶,表现出典型的临床表现,其余病灶临床表现不明显或无症状,除外血行转移途径外,还有神经丛、淋巴、静脉等转移途径,而且Bacci等通过观察16例同时型多发骨肉瘤患者,发现其中13例多发病灶对化疗药物的组织学反应是一致的,由此推测出多发骨肉瘤并不是多中心起源的,而是从原发病灶转移至全身其它部位。Yamamoto等连续报道其研究结果:通过利用DNA基因芯片分析、实时定量PCR以及和端粒酶测定等技术研究多发骨肉瘤患者不同病灶细胞系的细胞生物学和基因表达,发现不同病灶的生物学信息以及基因表达具有相似性,首次在细胞学层面上解释了多发骨肉瘤同一来源的假说。本课题组使用全外显子基因测序技术检测多发骨肉瘤患者多发病灶,对比单发骨肉瘤的测序结果,分析多发骨肉瘤特有的基因表型,结果提示单发骨肉瘤患者基因变异以单核苷酸变异(SNV)为主,而多发骨肉瘤患者拷贝数变异(CNV)变异更加突出,而且测序结果在基因层面支持骨-骨转移学说。

  综上所述,多发骨肉瘤依旧缺少基础研究来更深入的认识这种疾病,虽然已有部分研究结果,但是多发骨肉瘤到底是多中心起源还是原发病灶早期转移依旧是亟待解决的临床难题;亟须有新的检测手段可以指导多发骨肉瘤患者化疗、靶向治疗以及免疫治疗等多维度治疗,提示并且监控多发骨肉瘤患者整体治疗效果;骨肉瘤患者,尤其是多发骨肉瘤患者需要一种新的肿瘤生物标志物来预测患者预后生存状况。因此,关于多发骨肉瘤的研究可以重点瞄准上述临床实际问题,希望能够使多发骨肉瘤患者获益。

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